注射用重組改構人腫瘤壞死因子在胃腸道腫瘤術中應用的近期臨床觀察

裴永泉   劉沖  葛亮  劉國強  楊龍君   王圣剛
（濰坊醫學院附屬醫院胃腸外科  山東省濰坊市 261031）

【摘要】目的 觀察胃腸道腫瘤術后局部噴灑注射用重組改構人腫瘤壞死因子的安全性及近期療效。 方法  2013年9月至2014年4月我科共收治的40例胃腸道腫瘤患者，試驗組術后腹腔內噴灑300萬IU的注射用重組改構人腫瘤壞死因子，對照組術后僅進行腹腔內生理鹽水沖洗。記錄兩組術后72小時的體溫變化、術后持續引流時間及引流量、住院時間；觀察兩組手術前2天肝腎功能的狀況及術后7天肝腎功能的變化情況；以及跟蹤隨訪，觀察復發轉移發生情況。 結果 40例患者中，3例發生I度發熱，均為試驗組患者；所有患者均未見寒戰、腸穿孔、腸梗阻、腸粘連或腹腔感染。兩組治療前后肝腎功能的變化均無統計學差異。試驗組術后引流管拔管時間為平均3天，引流量為（57.8±45.2）ml，平均住院時間為19天；對照組術后平均引流拔管時間為7天，引流量為（62.3±37.5）ml，平均住院時間為24天。兩組患者平均回訪時間為12個月，僅對照組發生2例局部復發。結論 胃腸道腫瘤術后噴灑注射用重組改構人腫瘤壞死因子不良反應少，安全性可靠；縮短引流管拔管時間；縮短住院時間；但其對術后預防復發的遠期療效還有待進一步觀察。
【關鍵詞】注射用重組改構人腫瘤壞死因子；胃腸道腫瘤
  Abstract
Objective：To evaluate the efficacy and recent curative effect of rmhTNF local application after gastrointestinal tumor operation. Methods: 40patients with malignant tumor were randomly divided into experimental group and control group,from September 2013 to April 2014. The patients in experimental group were treated with 3 million IU of Recombinant Human Tumor Necrosis Factor intraperitoneally,while the patients in control group were treated with saline.40 cases of gastrointestinal cancer patients were treated in our department, and within the test group were sprayed with 3 million IU of intraperitoneal Recombinant Human Tumor Necrosis Factor, the control group were only carried out saline intraperitoneally. Temperature changes, postoperative drainage, drainage time and length of stay were observed 72 hours after operation. The function of liver and kidney were observed 2 days before before operation and 7 days after operation. Recurrence and metastasis after operation were observed. Results: 3 cases with 1 degree fever occurred in the experimental group; shiver, perforation, ileac pssion, ankylenteron or abdominal infection occurred in none of the patients. Changes in liver function before and after treatment were not statistically significant (P<0.05). In the experimental group, drainage time was an average of 3 days, the drainage was (57.8 ± 45.2) ml, the average length of stay was 19 days; while in the control group, drainage time was an average of 7 days, the drainage was (62.3 ± 37.5) ml, the average length of stay was 24 days, Only two cases of local recurrence in the control group were observed 12 months of  follow-up after operation. Conclusions: rmhTNF local application after gastrointestinal tumor operation is more effective and  less adverse reaction with shorter extubation time, length of stay for gastrointestinal tumor. But its long-term efficacy of prevention of postoperative recurrence needs to be further observation.
【Key words 】 Recombinant Human Tumor Necrosis Factor  gastrointestinal tumors
 
隨著現代醫學的發展，手術、化療、放療和生物治療成為治療惡性腫瘤常用的四種模式。對于惡性腫瘤早期，仍然以手術治療為主，但術后復發成為腫瘤治療失敗的主要原因。術前腫瘤微轉移病灶的存在；局部陽性淋巴結，切斷淋巴管內殘留的癌細胞；手術中癌細胞的脫落；手術后新生血管的形成；手術后，局部免疫力低下等均是復發轉移的關鍵性因素。國外報道，早期胃癌接受根治性胃切除后，復發率為10%-15%^[1]。結直腸癌根治術后的復發率為10%-30% ^[2]。據報道，胃癌根治術中有29%脫落細胞陽性，結直腸癌術后脫落細胞檢查陽性率占17.6%-61.5% ^[3、4]。為了減少術后復發轉移率，延長患者生存期，我們于2013年9月起，對我科收治并進行手術的胃腸道腫瘤患者，術后腹腔內噴灑注射用重組改構人腫瘤壞死因子，觀察其近期療效，現報道如下。
 
1.資料與方法
1.1.病例選擇： 40例患者，男女比例為13:7，其中胃癌22例，結腸癌7例，直腸癌11例。所有患者均在手術前2天進行全面體檢，符合手術適應癥。無藥物過敏史。所有參加本研究的患者均簽署知情同意書。
    表1 患者一般情況 

資  料		試驗組	對照組
性別	男	14	12
	女	6	8
年齡		62.5歲（26-83歲）	58歲（23-85歲）
癌  種	胃癌	12	10
	結腸癌	5	2
	直腸癌	3	8

1.2.研究方法：注射用重組改構人腫瘤壞死因子（rmhTNF-NC）是由上海唯科生物制藥有限公司生產并提供（商品名：天恩福），粉針劑，50萬IU/瓶。所有患者均進行原發腫瘤的根治性切除并進行區域淋巴結清掃。手術結束后，徹底止血，沖洗腹腔后，按照簽署知情同意書的先后順序，間隔分配到試驗組和對照組，試驗組將300萬IU的rmhTNF-NC溶解于40ml生理鹽水中，利用注射器將溶液噴灑于整個手術視野；對照組不進行任何處理。然后放置引流管，關閉腹腔。所有患者出院后予以門診隨訪，每月電話隨訪一次，每3個月復查腹部CT，了解腫瘤復發情況。
1.3.觀察指標：記錄術后72小時的體溫變化情況；記錄術后腹腔積液引流量。手術前2天肝腎功能的狀況及術后7天肝腎功能的變化情況。患者住院時間。術后隨訪觀察腫瘤病灶復發的情況。
1.4.統計學方法：計數或等級資料應用χ2檢驗，均數比較應用t檢驗或方差分析和非參數統計方法分析。統計分析軟件應用SAS統計分析軟件。
2.結果
2.1.術后72小時體溫變化情況：40例患者，體溫超過38.5℃的3例，均為試驗組，1例在術后24小時后即恢復正常；2例在術后72小時內降至37.5℃以下。其余患者的體溫均在36.9℃-38.2℃之間。兩組術后體溫的差異無統計學意義（P＞0.05）。
2.2.術后引流量：患者術后持續引流，試驗組引流量平均為（57.8±45.2）ml，持續引流時間為2-5天，平均時間為3天。對照組引流量平均為（62.3±37.5）ml，持續引流時間為7天。
2.3.手術前后血常規、肝腎功能的變化情況：兩組患者術前2小時，術后7天的肝腎功能（ALT、AST、TBil、CR和BUN）均在正常范圍內；治療前后肝腎功能的變化差異均無顯著性（P＞0.05）。
2.4.手術后住院時間：試驗組術后平均住院時間為19天（range 10-31天），對照組術后平均住院時間為24天（range：16-35天），兩組之間的差異無統計學意義（P＞0.05）。
2.5.術后隨訪情況：最長的隨訪時間為15個月，最短的為8個月，平均隨訪時間12個月。截止2014年11月，所有患者僅對照組2例胃癌患者發生局部復發。
2.6.不良反應：注射用重組改構人腫瘤壞死因子的主要不良反應為發熱與寒戰。40例患者中，有3例術后發生I度發熱（均為試驗組）。試驗組和對照組均未見寒戰、腸穿孔、腸梗阻、腸粘連或腹腔感染，無吻合口漏等嚴重并發癥。無重度以上毒副反應，無明顯心、肝、腎功能損害。
3.討論
     胃腸道腫瘤根治術后局部復發和遠處轉移是影響患者生存的重要原因。研究顯示，原發腫瘤病灶切除后，殘留的癌細胞將在24小時內發生動力學的改變，殘留的微小癌灶快速增殖，大量的G0期細胞進入增殖期，但此時的腫瘤細胞對具有殺傷腫瘤細胞功能的藥物最敏感 ^[5]。 
     腫瘤壞死因子α（TNF-α）是由單核巨噬細胞分泌的一種可溶性多功能細胞因子，是目前發現的抗腫瘤活性最強的細胞因子之一 ^[6]，不僅是一種免疫調節劑，同時也具有殺傷腫瘤細胞，破壞腫瘤血管的作用。注射用重組改構人腫瘤壞死因子應用生物工程技術對原型TNF-α的N端與C端進行改造，獲得了高活性和低毒性的新型TNF衍生物。
     常規的胃腸道術后拔管指征為術后7-10天左右，引流量逐漸減少，24小時少于20ml，顏色由鮮紅轉為淡紅或無色。本研究中試驗組引流管拔管時間為2-5天，總的引流量為（57.8±45.2）ml。對照組引流管拔管時間為7天，總的引流量為（62.3±37.5）ml。試驗組的平均住院時間為19天，對照組平均住院時間為26天。截止今日，40例患者平均隨訪時間為12個月，最長的隨訪時間為15個月，最短的為8個月，僅對照組2例胃癌患者發生局部復發。
     綜上所述，胃腸道腫瘤術后局部噴灑注射用重組改構人腫瘤壞死因子安全可靠，可以縮短病人的住院時間，縮短引流管拔管時間，但其對術后預防復發的遠期療效還有待進一步觀察。因此，胃腸道腫瘤術后局部使用注射用重組改構人腫瘤壞死因子給醫療工作者多了一項選擇，給患者帶來希望。
 
參考文獻：
[1]羅志光，柯傳烽，余樹青等. 腹腔植入緩釋氟尿嘧啶預防胃癌術后復發轉移的臨床研究.吉林醫學.2014.35（31）：6906-6908
[2]陳華榮，陳超，王倩等.直腸癌術中腹腔沖洗脫落細胞學臨床研究進展. 大腸肛門病外科雜志.2005.11（3）：234-235
[3]隋永領，等.對中下段結直腸癌患者手術創面沖洗液行細胞學檢查的臨床價值.中華胃腸外科雜志,2004.7(2):23
[4]李良輝，等. 結直腸癌腹腔微轉移的檢測.中華胃腸外科雜志.2004.7（2）：151
[5]Yoshikawa R, Kusunoki M, Yanagi H, et al. Dual antitumor effects of 5-fluorouracil on the cell cycle in colorectal carcinoma cells:a novel target mechanism concept for pharmacokinetic modulating chemotherapy. Cancer Res.2001.61(3):1029-1037
[6]古翠萍、張沂平.TNF-α抗腫瘤作用機制新進展.中國腫瘤.2007.2(16):102-105