【摘要】 目的 探討同步放化療聯合腫瘤壞死因子治療食管癌的近期療效及安全性，并觀察療效是否與食管癌發生部位有關。方法 選取不同部位的食管癌初治患者40例，均行同步放化療，放療劑量56Gy-64Gy。其中，按發生部位分成頸胸上段食管癌組（A組）和胸中下段食管癌組（B組），觀察兩組的不良反應，近期反應率及食管狹窄情況以及總有效率。結果 同步放化療聯合腫瘤壞死因子治療食管癌的近期總有效率為90%。A組和B組近期有效率分別90.91%，88.88%，無統計學差異，(P＞0.05)；中度及以上食管狹窄程度（超50%狹窄）發生率分別為63.64%，11.11%，A組明顯高于B組，有統計學差異( P＜0.05)，兩組的血液學毒性以白細胞下降為主，非血液學毒性均較輕微。結論 食管癌同步放化療聯合腫瘤壞死因子治療食管癌療效確切，療效與發生部位無關，毒副反應能耐受，但頸胸上段食管癌放療后食管狹窄程度重。
【關鍵詞 】 食管癌  同步放化療  腫瘤壞死因子

   Clinical Study of Concurrent Chemoradiotherapy Combined with Modified Recombinant Human Tumor Necrosis Factor-αfor 40 Patients in Different Parts of Esophageal Carcinoma

【Abstract】 Objective To explore the effectiveness and safety of concurrent chemoradiotherapy combined with modified recombinant human tumor necrosis factor-α(rhTNF-α) for patients in different parts of esophageal carcinoma(EC)．Methods 40 patients were divided into cervical and upper-thoracic EC group (group A) and middle-thoracic and lower-thoracic EC group (group B). All patients were given modified rhTNF-αplus concurrent chemoradiotherapy. The prescribed doses ranged from 56 Gy to 64 Gy. The Treatment-related toxicities and the response rates were evaluated. Results: Total response rate is 90%.The response rates of group A and group B were 90.91% and 88.88%, respectively, there were no significant differences between two groups(P＞0.05). The moderate-to-severe esophageal strictures rates of group A and group B were 63.64% and 11.11%, respectively, group A showed significantly higher esophageal strictures rates than group B( P＜0.05). The most common hematologic toxicity was leucopenia, non-hematologic toxicities were mild. Conclusion These results
 suggested that concurrent chemoradiotherapy combined with rhTNF-αin this patient population seemed to be safe and effectiveness. The effectiveness was the same between the patients with cervical and upper-thoracic EC and middle-thoracic and lower-thoracic EC, but the esophageal stenosis is more severe in the patients with cervical and upper-thoracic EC than in those with middle-thoracic and lower-thoracic EC.
【Key words】Esophageal Carcinoma; Chemoradiotherapy; tumor necrosis factor
目前拒絕或不能手術治療患者的標準治療方案是同步放化療^[1]。不同部位食管癌同步放化療的療效存在差異^[2]。腫瘤壞死因子TNF-α已證實對某些類型的腫瘤具有抗腫瘤活性^[3-4]。本研究選取我科2013年10月至2015年2月不同部位初治食管癌，共40例，采用同步放化療聯合重組改構人腫瘤壞死因子（rhTNF-α）治療。觀察不同部位的食管癌，腫瘤近期退縮情況、食管狹窄程度。
1.資料和方法
1.1 臨床資料
選取我科2013年10月至2015年2月的初治食管癌40例，均為不能手術和拒絕手術的患者，排除解剖性狹窄，病理診斷為食管鱗狀細胞癌，卡氏評分≥60分，年齡40-75歲，有可測量病灶，血常規、尿常規、便常規、肝腎功能、心電圖、凝血酶原時間均正常，無多肽類藥物及生物制劑過敏史。患者按食管癌發生部位分為二組：頸胸上段食管癌(A組)、胸中下段食管癌（B組）。兩組病例性別、年齡，臨床分期見表1，經統計學比較無顯著性差異(P＞0.05)，具有可比性。

表1 兩組病例一般情況比較（例）
臨床特征	頸胸上段組（A組）	胸中下段組（B組）	P值
性別
男	14	12	1.00
女	8	6
年齡
≦65歲	8	8	1.00
﹥65歲	14	10
臨床分期
Ⅱ期	12	10	1.00
Ⅲ期	10	8

1.3 治療方法 兩組均采用同步放化療
1.3.1 放療：均采用調強放療技術（IMRT），其中大體腫瘤靶體積( GTV)， 包括食管鋇餐造影顯示病變長度和CT 掃描所見的原發灶和轉移的區域淋巴結。臨床靶體積( CTV) 則為GTV上下各外放3 cm，前后左右各外放0.8cm，計劃靶體積（PTV）在CTV的基礎上各外放0.5cm，根據病變的部位包入相應的淋巴引流區，同時勾畫肺，脊髓，心臟重要器官，其中GTV 56-64Gy/28-32次，CTV 50-54Gy/28次。TPS 計劃評估: 超過20Gy 劑量的肺體積( V20)＜25%，脊髓最大受量不超過45Gy；共6-7周。
1.3.2 化療：
     均采用紫杉醇135 mg /m² 靜滴，奈達鉑80mg /m²靜滴，分d1、8使用，21天為一個化療周期。化療時間為每次放療結束后開始，放療過程中共進行2個周期的化療；
1.3.3 注射用重組改構人腫瘤壞死因子的使用:
    兩組所有病人在同步放化療治療第1-5天，第22-26天于放療前2h使用注射用重組改構人腫瘤壞死因子（天恩福）注射液100萬IU溶于500ml生理鹽水靜脈滴注60min以上，治療同時按照天恩福說明書進行預處理及副反應治療。
1.4 療效評估：
1.4.1 近期療效評價及毒副反應評價標準
放射治療結束3個月復查食管鋇餐片、胸部CT，評估近期腫瘤退縮情況。采用實體瘤療效評價標準(REClST)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)和疾病進展(PD)，以CR+PR計算總有效率(RR)。了解不同部位、不同分期的食管癌近期療效。所有毒副反應按美國國立癌癥研究所常見的毒性標準(NCI CTC, version 3.0)進行評定。
1.4.2 食管狹窄程度
    治療結束3個月后復查食管鋇餐，了解無復發患者食管狹窄程度。
1.5 統計學處理
采用SPASS19.0統計軟件包進行統計學處理。P﹤0.05為差異有統計學意義，由于兩組樣本量少，計數資料采用Fisher確切概率法，檢驗水準α=0.05。
2 結果
40例食管癌患者均完成治療，無一例因毒副反應終止治療。
2.1近期療效：
A組：CR 12例(54.55%)，PR8例（36.36%），SD 2例（9.09%），PD 0例（0%）。B組：CR8例(44.44%)，PR 8例（44.44%），SD 2例（11.11%），PD 0例（0%）。其中，A組 RR：11例（90.91%），B組 RR：8例（88.88%），P＞0.05，兩組比較無統計學差異。兩組總有效率為90%。結果詳見表2。
2.2 不同部位食管癌治療后狹窄程度
A組和B組中度及以上（超過50%）食管狹窄程度分別為14例（63.64%）， 2例（11.11%），兩組比較有統計學差異(P＜0.05)，頸胸上段組（A組）的中度及以上食管狹窄發生率明顯高于胸中下段組（B組）。結果詳見表2。

表2     兩組病人療效評價及食管狹窄程度比較 （%）
組別	近期有效率		食管狹窄程度
	CR+PR		≥50%
頸胸上段組（A組）	90.91		63.64
胸中下段組（B組）	88.88		11.11
P	1.000		0.028

2.3 毒副反應
所有患者均進行了治療相關性毒副反應的評價，見表3。血液學毒性方面，白細胞減少發生率最常見，其中4位患者發生III級中性粒細胞減少；較常見的非血液學毒性為放射性食管炎，流感樣癥狀和骨痛，但很少發生嚴重的非血液學毒性，均為I-II級，其余像肝腎功能損害及過敏反應在本組未出現，詳見表3。

表3    患者主要毒副反應 （例）
毒副反應	分級
	0	I	II	III	IV
放射性食管炎	0	9	11	0	0
放射性肺炎	19	1	0	0	0
血紅蛋白	15	5	0	0	0
白細胞下降	0	10	6	4	0
血小板下降	16	4	0	0	0
惡心、嘔吐	18	2	0	0	0
藥 物 熱	18	1	1	0	0
流感樣癥狀	14	6	0	0	0
骨   痛	13	7	0	0	0

3. 討論
     同步放化療是目前針對不能手術或拒絕手術的食管癌患者經典治療選擇，療效在85%左右，不良反應主要為惡性嘔吐、骨髓抑制、放射性肺炎食管炎等，選擇一種療效更佳、副作用更小的治療組合，一直是醫療工作者奮斗的目標。
     TNF-α是一種由單核/巨噬細胞分泌的小分子蛋白，能引起部分腫瘤血管出血性壞死，直接引起細胞死亡，調節免疫功能等^[3-5]。重組改構后的腫瘤壞死因子（rhTNF-α）相比天然TNF-α抗腫瘤活性提升的同時降低了治療相關副作用^[6,7]。文獻報道，腫瘤壞死因子具有放療增敏的作用，并降低放療對骨髓的損傷^[8，9]。
     本研究中同步放化療聯合rhTNF-α治療食管癌的總有效率為90%，獲益率100% 。中頸胸上段癌與胸中下段癌療效相仿，且近期有效率均高于文獻報道^[10]。 文獻^[2，11-13]報道在病變長度、GTV相仿的前提下，頸胸上段食管癌放療療效優于胸中下段食管癌。究其原因，筆者推測不同部位食管癌抗拒細胞比例可能不一致，從而導致治療效果的差異，加用了rhTNF-α后，rhTNF-α可能誘導了更多氧自由基的產生，從而增加了抗拒腫瘤細胞DNA的損傷，減少了修復，從而導致不同部位之間的療效差異不明顯，提高了療效。同步放化療加用rhrhTNF-α，并未出現嚴重的肝腎功能損害、過敏反應、感染及膿毒血癥樣休克綜合征等，與文獻相比^[14]，反而降低了同步放化療對骨髓的損傷。
     本研究還比較了兩組病人中度以上食管狹窄程度，發現兩組患者食管狹窄程度有統計學差異，頸胸上段組發生中重度食管管腔狹窄更多，原因尚不清楚。
     綜上所述，同步放化療聯合重組改構人腫瘤壞死因子治療食管癌近期有效率高，療效與食管癌發生部位無關，毒副反應輕，但頸胸上段發生食管狹窄多，影響患者生存質量。本研究例數過少，且只觀察了近期療效，需擴大病例數，延長隨訪時間，做進一步研究。
 
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